眼睛是心灵的窗户，它让我们能够看到世界的形态和色彩，是人类获取外界信息的最重要的感知器官。但你可知道，眼睛的健康不仅仅体现在视力的好坏，还可能与人类的衰老和疾病息息相关？

近日，斯坦福大学 Vinit Mahajan 教授团队通过分析手术期间常规去除的微小眼液滴开发了一种新型检测方法——TEMPO。该方法将微量液体活检蛋白质组学、单细胞转录组学和人工智能（AI）相结合，生成了一个“蛋白质组学时钟”，从而根据眼睛的蛋白质谱来预测人的年龄和疾病。

该时钟显示，糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎等疾病会导致特定细胞类型加速衰老。令人惊讶的是，研究人员还在眼液中检测到与帕金森病（PD）相关的蛋白质，这可能为早期帕金森病的诊断提供一条全新途径。

该研究于2023年10月19日发表于 Cell 期刊，论文题为：Liquid-biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo（液体活检蛋白质组学与人工智能相结合，在体内识别眼睛衰老和疾病的细胞驱动因素）。

眼睛是一个脆弱而难以实现活体取样的器官，因为像大脑一样，它是非再生的，并且进行组织活检可能会造成严重的、不可逆转的功能损伤。因此，液体活检——从特定的细胞或组织附近采集液体样本进行检测分析，是一种针对这类脆弱器官的检测方法。

当然，液体活检也存在局限性，虽然这种方法可以像拍立得一样提供感兴趣区域中所存在的蛋白质的快照，但迄今为止，它在测量少量液体中的不同蛋白质种类的能力十分不足。例如，液体活检无法提供有关哪些细胞产生哪些蛋白质的信息，这对于诊断和治疗疾病很重要。

在这项发表于 Cell 的最新研究中，研究团队开发了多模态TEMPO方法，它将微容量液体活检中获得的细胞中的蛋白质组学与单细胞转录组学技术和AI相结合，以解决常规液体活检的这些局限性。

TEMPO多组学方法确定液体活检蛋白的种类和来源

研究团队应用该平台对接受眼科手术的患者的房水（AH）或玻璃体（VH）的120份液体活检中的蛋白质进行了表征，一共鉴定出5953种蛋白质，由此绘制了眼睛内不同类型细胞的蛋白质生成图谱。这是之前在类似研究中鉴定出的蛋白质数量的10倍！并且研究人员能够将每种蛋白质溯源到特定的细胞类型。

液体活检中的细胞类型特异性标记蛋白

为了研究这些蛋白与衰老和疾病之间的联系，研究团队创建了一个人工智能（AI）机器学习模型，该模型可以根据26种蛋白质的子集预测眼睛的分子年龄。这一AI模型能够准确预测眼睛的年龄，同时显示疾病与显著的分子老化有关。

例如，对于糖尿病视网膜病（DR），AI模型预测的衰老程度随着疾病进展而增加，对于严重的DR患者，这种衰老速度甚至加快了30年！更重要的是，这些衰老迹象有时在患者表现出临床症状之前就可以观察到，并且在成功治疗的DR患者中仍然存在。

这意味着，该研究开发的TEMPO方法可以作为临床成像技术的潜在辅助手段，通过细胞类型特异性的衰老分子的预测评估提供有益的、早期的预防性干预指导。事实上，在此之前，没有任何临床证据表明DR患者会表现出细胞加速衰老的分子特征。

人工智能模型可以预测眼睛的整体分子年龄和细胞分子年龄

不仅如此，研究团队还发现了免疫细胞参与晚期糖尿病视网膜病变的证据，并发现DR患者的眼睛房水中肝源性蛋白的增加。这是首个人体内分子数据表明，免疫细胞（如巨噬细胞）是晚期糖尿病视网膜病变的重要分子驱动因素。

值得一提的是，肝脏蛋白质已知参与炎症过程，这提高了肝脏可能是直接导致DR患者病理炎症的可能性，并表明全身治疗干预可能是有益的。

糖尿病性视网膜病变的临床表型

此外，研究团队还发现了几种与帕金森病（PD）相关的蛋白质。这些蛋白质通常只能在死后被识别和鉴定，而目前的诊断方法无法检测到它们，这也是帕金森病诊断如此困难的原因之一。因此，通过TEMPO方法在眼液中筛选这些标记物可能有助于帕金森病的早期诊断和后期治疗监测。

论文通讯作者 Vinit Mahajan 教授表示，眼睛的神奇之处在于，我们可以看到眼睛内部实时发生的疾病。我们研究的主要重点是将这些解剖变化与患者眼睛内分子水平上发生的变化联系起来。TEMPO的应用可能会对识别细胞机制、加强诊断、优化临床试验以及确定衰老与疾病之间的相互作用产生革命性的影响。

眼液反映了帕金森病的表型分子

总而言之，这项发表于 Cell 的研究研究表明，衰老可能是器官甚至细胞特异性的。在人体内部，不同的器官正在以不同的速度衰老，这可能会影响精准医学的发展和临床试验的设计。因此，靶向特定器官的药物可能是抗衰老研究领域的下一个研究方向。此外，通过TEMPO方法描述患者体内的分子特征并对其进行分类，再对症下药，这将真正改善临床试验、药物选择和药物效果。

研究模式图

研究团队表示，接下来计划从更多的患者和更广泛的眼部疾病中提取样本。TEMPO方法也可以应用于其他器官系统，例如，脑脊液的液体活检可用于研究或诊断大脑，滑液可用于研究关节，尿液可用于研究肾脏。Vinit Mahajan 教授表示，在未来，TEMPO将填补组织活检在分子和细胞水平上研究人类疾病和衰老能力的关键空白，改变分子诊断和预后，同时揭示新的细胞疾病和衰老机制。

参考文献：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01033-4

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