自然界中充满着各种各样的微生物，其中许多对我们的健康发挥着重要作用，例如肠道菌群。但也有不少是严重威胁健康的致病菌，例如结核杆菌（导致肺结核）、霍乱弧菌（导致霍乱）等等。在人类历史上，感染这些致病细菌，除了依赖人体自身的免疫系统，几乎无解。

直到100年前，青霉素的发现和应用开启了抗生素时代，让人类第一次有了战胜致病细菌的有力武器。然而，抗生素的广泛应用也带来了一个巨大的危机——抗生素耐药性（AMR），据世界卫生组织（WHO）统计，2019年全球约有120万人死于抗生素耐药性（AMR）所加剧的细菌感染，这已经高于艾滋病导致的死亡人数。更重要的是，照此发展，到2050年，抗生素耐药性将可能导致超过1000万人死亡，这将超过癌症导致的死亡人数。

因此，世界各地的研究人员正在寻找新的解决方案，我们也迫切需要新的抗生素来对抗对大多数临床使用的抗生素越来越耐药的细菌。但在过去的几十年里，很少有新型抗生素被引入临床，而且它们也通常类似于较老的、已知的抗生素。

2023年8月22日，荷兰乌得勒支大学、德国波恩大学及NovoBiotic公司的研究人员在Cell期刊发表了题为：An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target的研究论文。

该研究从无法培养的细菌中分离出了一种新型抗生素——Clovibactin，其能够有效杀灭耐药的革兰氏阳性菌，甚至是多重耐药的“超级细菌”，更重要的是，该抗生素没有让细菌产生任何可检测到的耐药性。

自然界中有着种类繁多的微生物，但它们中的绝大多数（99%）无法在实验室中培养，而它们代表着我们地球上最大的未被开发的生物和化学新颖性资源。无法在实验中中培养，也就意味着我们无法从中发掘新型抗生素。

2010年，美国东北大学的Slava Epstein和Kim Lewis合作开发了一个名为iChip的新技术，使用该技术，能够分理出单个细菌并在原位土壤中继续培养形成菌落，从而让之前那些无法培养的细菌能够在实验室中生长。此后，他们二人成立了一家名为NovoBiotic Pharmaceuticals的公司，致力于从无法培养细菌中发现新型抗生素。

在这项最新研究中，研究团队使用iChip技术，在一种从美国北卡罗来纳州沙土中分离出的细菌E. terrae ssp. Carolina中找到了新型抗生素Clovibactin。

实验结果显示，Clovibactin能够杀死广泛的细菌病原体，并成功地治疗了感染金黄色葡萄球菌的小鼠。进一步分析显示，Clovibactin具有不同寻常的杀伤机制，它能够同时靶向三种不同的前体分子，而这些前体分子是细菌细胞壁的构建中必不可少的。

具体来说，Clovibactin靶向细菌必需肽聚糖的三种前体分子肽聚糖前体（C55PP、脂质II和脂质IIIWTA）的焦磷酸，从而阻断细胞壁的合成。Clovibactin使用一种不寻常的疏水界面紧紧包裹焦磷酸，绕过这些前体分子的可变结构元件，这也解释了没什么没有产生耐药性。

在与靶标前体分子结合后，Clovibactin在细菌细胞膜表面自我组装成大纤维，这些纤维在长时间内保持稳定，这种特异性且有效的结合，将这些前体分子隔离在了细菌细胞膜上。由于这些纤维只在细菌细胞膜上形成，而不是在人类的细胞膜上，这可能也是为什么Clovibactin选择性地破坏细菌细胞，而对人类细胞没有毒性的原因。

论文共同通讯作者、波恩大学的Tanja Schneider教授表示，Clovibactin的多靶点攻击机制在不同位置同时阻断细菌细胞壁的合成。这改善了药物活性，也大大增加了耐药性产生的难度。

论文共同通讯作者、乌得勒支大学的Markus Weingarth教授表示，Clovibactin像一个紧紧贴合的手套一样包裹着焦磷酸。就像一个笼子，把它的靶标关起来。这也是它叫这个名字的原因，Clovibactin这个词源于希腊文“Klouvi”，意思是笼子。由于Clovibactin只与细胞壁前体分子中常见的不可变、保守的结构元件结合，因此，细菌将更难对其产生耐药性。事实上，在这项研究中，没有观察到任何对Clovibactin的耐药性。

原文链接：

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00853-X

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